Коррекция эстрогендефицитных состояний
у женщин с эндометриозом на фоне терапии
аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона

Проявления климактерического синдрома, в частности дефицита эстрогенов, не всегда являются следствием естественных причин. Существует ряд заболеваний репродуктивной системы у женщин, методом выбора в терапии которых является создание искусственного эстрогендефицита, т.е. искусственной менопаузы.
Эндометриоз – одна из важнейших проблем современной гинекологии, так как проявляется множеством симптомов нарушений репродуктивной, менструальной, сексуальной функций и снижением качества жизни женщины [1].
Клинические симптомы эндометриоза в равной степени зависят от функционирования эндометриоидных имплантов и патофизиологических изменений, которые приводят к развитию эндометриоза.
Тактика ведения больных эндометриозом включает хирургическое вмешательство и гормональную терапию, которую проводят до и после операции, а также как альтернативное лечение [2]. Основой гормональной терапии является применение препаратов, способных снизить уровень эстрогенов как одного из важных факторов персистенции очагов эндометриоза [3]. Для лечения аденомиоза и наружного генитального эндометриоза у женщин репродуктивного возраста применяется медикаментозная терапия, предполагающая подавление продукции эстрогенов: прогестагены, производные 17'этинил-тестостерона и аналогов гонадотропинрили зинггормона (ГнРГ) [4].
Комплексное воздействие на органы репродуктивной системы в итоге способствует устранению болевого синдрома
и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений у 75–92% больных [1].
Как показывает практика, первые симптомы дефицита эстрогенов – приливы жара у пациенток, получающих аналог ГнРГ, начинают появляться после 2-й, реже – 1-й инъекции препарата.
Симптомы климактерического синдрома, вызванного фармакологически, носят стойкий характер и переносятся пациентами достаточно тяжело, в связи с чем возникает вопрос об отмене терапии. Причем, если речь идет о лечении тяжелых форм аденомиоза и наружного генитального эндометриоза, то курс лечения агонистами ГнРГ для достижения терапевтического эффекта должен составлять 6 мес. В связи с этим встает проблема коррекции вазомоторных симптомов искусственной менопаузы. С другой стороны, необходимо сохранить достаточно низкий уровень эстрогенов (фармакологическую менопаузу) у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза для исключения стимуляции эндометриоидных гетеротопий.
Патофизиология приливов до конца не изучена. Возможно, недостаток эстрогенов в менопаузе так или иначе влияет на центр терморегуляции в гипоталамусе, поддерживающем температуру тела в нормальном диапазоне [5]. У женщин с приливами наблюдается сужение границ терморегуляторной зоны [2]. При этом даже незначительное повышение температуры, превышающее верхнее значение данного диапазона, приводит к развитию прилива. Важную роль в дезадаптации терморегуляции играют изменения серотонина и норадреналина в крови, которые связаны со снижением уровня эстрогенов. Повышение уровня норадреналина и снижение уровня серотонина в головном мозге приводят к сужению зоны терморегуляции [6].

Разработать программу коррекции нейровегетативных симптомов климактерического синдрома у пациенток с эстрогендефицитом (на фоне применения ГнРГ). Доказать эффективность применения b-аланина в купировании приступов прилива и жара у пациенток репродуктивного возраста, применяющих длительную терапию агонистом ГнРГ, и сохранении низкого терапевтического уровня эстрогенов крови.

Было проведено сравнительное проспективное исследование, в котором приняли участие женщины репродуктивного возраста. Пациентки были разделены на 2 группы исследования: 1-я – больные аденомиозом 3–4-й степени (36 пациентов) и наружным генитальным эндометриозом 3–4-й степени (42 пациента), всего 78 пациентов; 2-я – контрольная (30 человек, имеющих диагноз аденомиоз или наружный генитальный эндометриоз 3–4-й степени). Все пациенты находятся в репродуктивном возрасте и имеют схожие демографические показатели. Диагноз аденомиоза и наружного генитального эндометриоза был подтвержден эндоскопическими методами в ходе лапароскопического или гистероскопического исследования. В анамнезе у данных больных: болевые ощущения в области малого таза, метроррагии, дисменорея, диспареуния, бесплодие первичное или вторичное. Всем больным проводилось общеклиническое, ультразвуковое исследование, исследование уровня антимюллерова гормона для установления достаточного овариального резерва (данный уровень у всех пациенток не опускался ниже 1,0 нг/мл). Пациенты из 1-й группы получали в течение 6 мес инъекции трипторелина 3,75 мг (1 инъекция в месяц), после 1 мес лечения у всех пациентов развилась стойкая аменорея.
На 2–3-м месяце лечения были замечены первые симптомы эстрогендефицита: приливы, потливость, тахикардия, сухость во влагалище. При этом уровень сывороточного эстрадиола снизился до 20 пг/л, что соответствует фармакологической менопаузе.
На 3-м месяце применения трипторелина 3,75 мг всем пациентам из 1-й группы был назначен b-аланин в дозе 800 мг в день (1 таблетка 2 раза в день), длительность приема b-аланина коррелировала с длительностью терапии аналогом ГнРГ, составила 3 мес.
Контрольную группу (30 человек) составили пациенты таких же социально-демографических показателей, больные аденомиозом или наружным генитальным эндометриозом 3–4-й степени распространения, но отказавшиеся от коррекции b-аланином симптомов климактерического синдрома. Они также получали в течение полугода трипторелин 3,75 в виде инъекций 1 раз в месяц.
Для оценки тяжести проявлений климактерического синдрома был использован модифицированный менопаузальный индекс (ММИ), предложенный Е.В.Уваровой. Контроль эстрогендефицита осуществлялся с помощью измерения уровня эстрадиола в сыворотке крови (пг/л).
Статистическая обработка данных производилась в программе Exсel с определением стандартного отклонения по t-критерию Стьюдента.

На фоне проводимого лечения был отмечен общий положительный эффект, который выражался в значительном уменьшении количества и выраженности приливов жара, приступов сердцебиения, нормализации настроения
и повышении жизненного тонуса. Через 6 мес терапии было получено статистически значимое (p<0,05) снижение ММИ с 45,78±0,99 (до лечения) до 24,23±0,6 балла (после лечения). При сравнении результатов внутри контрольной группы (45,9±1,5 балла до начала инъекций трипторелина, 46,87±1,39 спустя 6 мес) достоверный результат не был
получен (p>0,05); см. таблицу.
Однако при сравнении данных группы исследования и контрольной (после лечения) была выявлена достоверная
(p<0,05) разница в показателях двух групп: снижение баллов ММИ, которое показывает положительную динамику проявлений климактерического синдрома от умеренной формы до легкой у пациентов, принимавших b-аланин. Вторым показателем, который изучали, был эстрадиол. В группе исследования получены следующие результаты: 12,09±0,42 пг/л до начала лечения, 11,54±0,36 спустя 6 мес (p>0,05), это говорит о том, что статистически значимого изменения уровня эстрадиола на фоне приема b-аланина не произошло (рис. 1). Изменения уровня сывороточного эстрадиола в контрольной группе также были статистически недостоверны: 11,2±0,61 пг/л до начала инъекций трипторелина, 10,9±0,49 пг/л после 6 мес терапии (p>0,05).
При сравнении уровней эстрадиола в группе исследования и контроля статистически значимой разницы выявить не удалось: 10,9±0,49 пг/л (контрольная группа) и 11,54±0,36 пг/л (группа исследования);
p>0,05. Полученные данные свидетельствуют, что прием b-аланина не влияет на гормональный фон организма, что является положительным эффектом в рамках терапии аналогом ГнРГ, когда намеренно с терапевтической целью создается искусственный эстрогендефицит (рис. 2).

Комбинация двух препаратов (аналога ГнРГ и b-аланина) может быть предложена как альтернатива в терапии тяжелых форм эндометриоза, когда коррекция проявлений фармакологической менопаузы практически невозможна.
Ранее симптомы климактерического синдрома пытались купировать приемом растительных препаратов, содержащих фитоэстрогены (препараты на основе цимицифуги или модифицированной сои), что абсолютно неприемлемо при лечении данной патологии, так же как назначение заместительной гормональной терапии. Качество жизни пациенток значительно ухудшалось из-за развития приливов, потливости, приступов тахикардии и удушья. Учитывая особенность
b-аланина действовать быстро, а также кумулировать свой эффект в течение длительного приема, b-аланин можно назвать препаратом выбора в лечении нейровегетативных проявлений климактерического синдрома, при этом он не влияет на уровень эстрогенов крови.

Литература
1. Гинекология: национальное руководство. Под ред. В.И.Кулакова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; с. 249.
2. Freedman R, Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin Reprod Med 2005; 23 (2): 117–25.
3. Lundius EG, Sanchez-Alavez M, Ghochani Y et al. Histamine influences body temperature by acting at H1 and H3 receptors on distinct populations of preoptic neurons. J Neurosci 2010; 30 (12): 4369–81.
4. Shanafelt TD, Barton DL, Adjei AA, Loprinzi CL. Pathophysiology and treatment of hot flashes. Mayo Clin Proc 2002; 77 (11): 1207–18.
5. Freedman R, Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am J Obsest Gynecol 1999; 181 (1): 66– 70.
6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Патофизиология вегетативно сосудистых пароксизмов (приливов) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия бета-аланина. Новая клинико фармакологическая концепция. Вопр. акуш., гинекол. и перинатол. 2011; 1.
7. Alo R, Avolio E, Di Vito A et al. Distinct alpha subunit variations of the hypothalamic GABAA receptor triplets (alphabetagamma) are linked to hibernating state in hamsters. BMC Neurosci 2010; 11: 111.
8. Frontini A, Giordano A. Leptin sensitive neurons in mouse preoptic area express alpha 1A- and alpha 2A-adrenergic receptor isoforms. Neurosci Lett 2010; 471 (2): 83–8.
9. Nakamura Y, Nakamura K, Morrison SF. Different populations of prostaglandin EP3 receptor-expressing preoptic neurons project to two fever mediating sympathoexcitatory brain regions. Neuroscience 2009; 161 (2): 614–20.
10. Nakamura Y, Nakamura K, Matsumura K et al. Direct pyrogenic input from prostaglandin EP3 receptor-expressing preoptic neurons to the dorsomedial hypothalamus. Eur J Neurosci 2005; 22 (12): 3137–46.
11. Takahashi A, Ishimaru H, Ikarashi Y et al. Hypothalamic cholinergic regulation of body temperature and water intake in rats. Auton Neurosci 2001; 94 (1–2): 74–83.
12. Peskov AB, Maevskii EI, Uchitel' ML et al. Succinatebased preparation alleviates manifestations of the climacteric syndrome in women. Bull Exp Biol Med 2005; 140 (3): 312–4.
13. Dormire S, Howharn C. The effect of dietary intake on hot flashes in menopausal women. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2007; 36 (3): 255–62.
14. Dormire SL, Reame NK. Menopausal hot flash frequency changes in response to experimental manipulation of blood glucose. Nurs Res 2003; 52 (5): 338–43.
15. Hill CA, Harris RC, Kim HJ et al. Influence of beta-alanine supplementation on skeletal muscle carnosine concentrations and high intensity cycling capacity. Amino Acids 2007; 32 (2): 225–33.
16. Юренева С.В., Моисеев С.В. Негормональные методы лечения вазомоторных симптомов менопаузы с позиции медицины, основанной на доказательствах. Клин. фармакология и терапия. 2010; 19 (2): 5–7.

17. Зайдиева Я.З. Алгоритмы диагностики и лечения. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. Климактерий. http://www.climax.ru/doctors/articles/article.aspx?id=2446&rid=29. 18. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Новая клиникофармакологическая концепция. Гинекология; 12 (2): 1–12.