Сравнительное перекрестное фармакокинетическое исследование препарата Клималанин

Различия в фармакокинетике b-аланина и его метаболитов при разных способах приема препарата Клималанин (бескамерная модель)
Сравнительный анализ ФК-параметров b-аланина (бескамерная модель) при приеме внутрь и сублингвально показал достоверные отличия по каждому из ФК-параметров, рассчитанных в соответствии с бескамерной моделью (табл. 3). В целом сублингвальный прием таблеток Клималанина характеризовался более быстрой и более интенсивной фармакокинетикой. При сублингвальном приеме Cmax и Clast были достоверно выше, а T было существенно ниже (в среднем на max18±16 мин). C 319±62 мкмоль/л, а при приеме внутрь – только 210±60 мкмоль/л. Таким образом, всасывание b-аланина из ротовой полости в плазму крови проходит существенно быстрее, чем системное всасывание через желудочнокишечный тракт. AUC, MRTt и Т1/2 были существенно выше при сублингвальном приеме. AUC (параметр AUCt в табл. 1, 3) обычно используется для оценки относительной биодоступности при сравнении ряда препаратов или разных методов приема (время, доза, способ приема) одного и того же препарата. Достоверно более высокое (p=0,001) значение AUC (прием внутрь – 547±102 мкмоль/л*ч, сублингвально – 763±55 мкмоль/л*ч) обусловлено более выраженным пиком концентрации препарата в плазме крови и указывает на то, что больший процент препарата поступает в кровь именно при рассасывании таблеток. Тренды к более высоким значениям MRTt (среднее общее время молекулы препарата проводят в организме после его приема в заданной дозе; внутрь – 2,51±0,21 ч, сублингвально – 2,63±0,24 ч,
p=0,089) и T1/2, внутрь – 14±7 ч, сублингвально – 52±88 ч, p=0,098) подтверждают более высокую степень удержания препарата в плазме крови при рассасывании.
В ходе анализа данных, собранных в настоящем исследовании, было установлено, что сублингвальный прием Клималанина характеризуется более низкими значения CL и VD. CL препарата определяется как объем крови, из которого весь препарат удаляется за единицу времени и составил CL=9,33±5,46 л/ч при приеме внутрь и CL=7,39±5,80 л/ч при приеме сублингвально (p=0,065). Более низкие значения CL при приеме сублингвально свидетельствуют о гораздо меньшей степени «рассеивания» препарата при приеме сублингвально, чем при приеме внутрь.
VD также известен как кажущийся объем распределения и вычисляется для оценки распределения препарата между плазмой и другими тканями после перорального или парентерального введения. VD – это некоторый «фармакологический», или теоретический, объем воды, в котором лекарство должно быть растворено (при условии равномерного распределения), чтобы обеспечить такой же диапазон концентраций, как и наблюдаемый при измерении ФК- кривой. Достоверно большее значение VD при приеме внутрь (VD=141±21 л) по сравнению с сублингвальным (VD=88±17 л,
p=0,004) показывает, что препарат более разбавлен, т.е. в большей степени распределен по другим тканям, а не в плазме крови. Поэтому сублингвальный прием Клималанина обеспечивает более высокие действующие концентрации b-аланина в плазме крови по сравнению с приемом внутрь.
Уникальность настоящего ФК-исследования в том, что помимо исследования уровней b-аланина были также изучены динамика концентраций основных метаболитов b- аланина (карнозина и пантотеновой кислоты), а также уровней глюкозы в плазме крови при приеме внутрь и сублингвально к. Анализ динамики концентраций метаболитов b-аланина дает возможность независимо подтвердить выводы, сделанные на основе ФК-анализа концентраций b-аланина, и наряду с уровнями глюкозы отчасти отражает состояние энергетического баланса организма при приеме препарата. Совместный анализ данных по динамике концентраций b-аланина и его метаболитов также позволяет оценить фармакодинамические особенности препарата, но подобного рода анализ выходит за рамки настоящей статьи. В данной работе для анализа достоверности различий в динамике концентраций метаболитов b-аланина, карнозина и пантотеновой кислоты при приеме Клималанина внутрь и сублингвально была использована та же методология сравнительного анализа

значений ФК-параметров, рассчитанных для индивидуальных ФК-кривых, что и для b-аланина в рамках бескамерной ФК-модели.
Несмотря на то что карнозин не вводится в организм, а образуется из вводимого в организм b-аланина, использование бескамерной модели для анализа все же позволило установить существенные различия в эффективности приема Клималанина внутрь и сублингвально. Рассчитанные значения ФК-параметров для карнозина указывают на то, что сублингвальный прием b-аланина приводит к достоверно более высоким уровням карнозина в плазме крови (табл. 4, рис. 2).
Так, при приеме b-аланина сублингвально отмечается более Сmax карнозина – 56±23 мг/л, чем при приеме внутрь (34±17 мг/л, p=0,0309). При этом Tmax карнозина в плазме крови отмечается гораздо раньше при приеме
сублингвально (36±36 мин), чем при приеме внутрь (1,50±0,77 ч, p=0,0256). Более низкие значения MRTt и Lz, по всей видимости, соответствуют более эффективному накоплению карнозина в клетках.
С использованием бескамерного ФК- анализа не было установлено достоверных различий в ФК-показателях образующейся из b-аланина пантотеновой кислоты (витамин В5) при сравнении данных по приему Клималанина внутрь и сублингвально. Последнее обусловлено, вероятно, значительным разбросом абсолютных значений уровней пантотеновой кислоты между индивидуальными пациентами (рис. 3). Достоверные различия в динамике пантотеновой кислоты потенциально могут быть установлены с использованием нестандартных, более сложных ФК и фармакодинамических моделей.
Следует отметить, что измерения уровней глюкозы в плазме крови после приема b-аланина позволили установить интересный факт: сублингвальный прием Клималанина способствовал снижению уровней глюкозы в плазме крови в конце наблюдений (т.е. через 6 ч после приема Клималанина). Так, на момент окончания наблюдения (15:00) уровни глюкозы составили 6,58±1,59 ммоль/л при приеме внутрь и 5,90±1,08 ммоль/л (p=0,0562) при сублингвальном приеме при норме 4,1 – 5,9 ммоль/л для возраста 14–60 лет. При этом тренд к более низким уровням глюкозы наблюдается уже через 30 мин после приема Клималанина (прием внутрь – 5,82±1,43 ммоль/л, 4,88±0,59 ммоль/л, p=0,083). Более низкие уровни глюкозы натощак соответствуют более сбалансированному энергетическому метаболизму [1].

Результаты настоящего исследования также указывают на перспективные направления дальнейших исследований фармакокинетики и фармакодинамики препаратов на основе b-аланина.

1. Существенный интерес представляет проведение ФК- анализа b-аланина и его метаболитов с использованием камерных (компартментных) моделей. Такого рода анализ позволит не только получить более полное представление о механизмах накопления b-аланина в организме, но и аргументированно показать, что всасывание b-аланина из ротовой полости непосредственно в плазму крови гораздо ближе, чем это принято считать, к внутривенному введению препаратов по сравнению с системным всасыванием через желудочнокишечный тракт.
2. Использование компартментных моделей может позволить установить достоверные различия в уровнях пантотеновой кислоты, которые не были найдены с использованием бескамерной модели фармакокинетики вследствие существенного разброса уровней пантотеновой кислоты между индивидуальными пациентами.
3. Совместный анализ данных по динамике концентраций b-аланина и его метаболитов с использованием нестандартных ФК и фармакодинамических моделей позволит оценить фармакодинамические особенности препарата.
4. Представляет интерес проведение отдельного анализа по установлению различий в фармакокинетике b-аланина у пациенток с приливами и здоровых пациенток. В частности, особый интерес представляет сравнение особенностей ФК b-аланина у здоровых женщин и пациенток с приливами при двух формах приема препарата Клималанин (внутрь и сублингвально).

Литература
1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия
b-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция. Гинекология. 2010; 12 (2): 1–12.
2. Gabrielsson J, Weiner D. Non-compartmental analysis. Methods Mol Biol 2012; 929: 377–89.
3. Harris RC, Tallon MJ, Dunnett M et al. The absorption of orally supplied b- alanine and its effect on muscle carnosine synthesis in human vastus lateralis. Amino Acids 2006; 30: 279–89.
4. Teahon K, Rideout J. A sensitive and specific high performance liquid chromatographic assay for imidazole dipeptides and 3-methylhistidine in human muscle biopsies, serum and urine. Biomed Chromatogr 1992; 6: 16–22.
5. Park YJ, Volpe SL, Decker EA. Quantitation of Carnosine in Humans Plasma after Dietary Consumption of Beef. J Agric Food Chem 2005; 53: 4736–9.
6. Zhang Y, Huo M, Zhou J et al. An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed 2010; 99 (3): 306–14.