Обратный звонок
Заполните форму ниже и мы свяжемся с вами с ближайшее время
Телефон*
Обратный звонок
Заполните форму ниже и мы свяжемся с вами с ближайшее время
Телефон*

Сравнительное перекрестное фармакокинетическое исследование препарата Клималанин

(прием внутрь или сублингвально)
И.С.Юргель1, О.А.Лиманова1, Т.Б.Силинг2, И.Ю.Торшин3, А.Н.Громов3, А.Ю.Волков4, Е.Ю.Егорова1, О.А.Громова1, 5 1ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава РФ; 2ОБУЗ Ивановская областная клиническая больница, 3ФГБУН Вычислительный центр им. А.А.Дородницына РАН, Москва; 4ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ, Москва; 5РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
(прием внутрь или сублингвально)
И.С.Юргель1, О.А.Лиманова1, Т.Б.Силинг2, И.Ю.Торшин3, А.Н.Громов3, А.Ю.Волков4, Е.Ю.Егорова1, О.А.Громова1, 5 1ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава РФ; 2ОБУЗ Ивановская областная клиническая больница, 3ФГБУН Вычислительный центр им. А.А.Дородницына РАН, Москва; 4ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ, Москва; 5РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
Резюме
b-Аланин (Клималанин) используется для терапии и профилактики вазомоторных расстройств (приливов) в климактерическом периоде. Клинические наблюдения указывают на существование «быстрого» эффекта на начинающийся прилив при сублингвальном применении Клималанина, что может быть обусловлено более быстрым нарастанием уровня
b-аланина в плазме крови при рассасывании. В настоящей работе представлены результаты сравнительного анализа фармакокинетики
b-аланина при однократном приеме внутрь и сублингвально в группе, состоящей из 12 добровольцев. Сравнение показало, что сублингвальный прием характеризовался более быстрой и более интенсивной фармакокинетикой, обеспечением более высоких действующих концентраций
b-аланина в плазме крови. Ключевые слова:
b-аланин, приливы, климакс, Клималанин.

Summary

A cross-comparative pharmacokinetic study of Klimalanin (ingestion or sublingual intake)
Yurghel I.S, Limanova O. A., Siling T.B., Torshin I.Y., Gromov A. N., Volkov, A. Yu., Egorova E.Yu, Gromova O.A.

Beta-alanine (Klimalanin) is generally used for the treatment and prevention of vasomotor disturbances (hot flushes) in menopausal period. This paper presents the results of a comparative analysis of the beta-alanine pharmacokinetics with a single ingestion and sublingual intake in the group of 12 volunteers. The comparison showed that sublingual administration was characterized by a faster and more intense pharmacokinetics, and higher concentrations of active beta-alanine in the blood plasma.
Key words: Beta-alanine, hot flushes, menopause, Klimalanin
Сведения об авторах
Юргель Ирина Сергеевна – аспирант каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия
Лиманова Ольга Адольфовна – доц. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия

Силинг Татьяна Борисовна – врач клинической и лабораторной практики, зав. эндокринологической лаб. ОБУЗ Ивановская областная клиническая больница
Торшин Иван Юрьевич – канд. фарм. наук, зав. лаб. системной и молекулярной биологии при ФГБУН ВЦ им. А.А.Дородницына РАН
Громов Андрей Николаевич – математик-аналитик, ФГБУН ВЦ им. А.А.Дородницына РАН

Волков Андрей Юрьевич – канд. хим. наук, ст. преподаватель каф. клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: rsmu@rsmu.ru, microbalans@rambler.ru
Егорова Евгения Юрьевна – докторант каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия

Громова Ольга Алексеевна – д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия, зам. дир. по науч. работе РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО. E-mail: unesco.gromova@gmail.com
(прием внутрь или сублингвально)
И.С.Юргель1, О.А.Лиманова1, Т.Б.Силинг2, И.Ю.Торшин3, А.Н.Громов3, А.Ю.Волков4, Е.Ю.Егорова1, О.А.Громова1, 5 1ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава РФ; 2ОБУЗ Ивановская областная клиническая больница, 3ФГБУН Вычислительный центр им. А.А.Дородницына РАН, Москва; 4ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ, Москва; 5РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
Резюме
b-Аланин (Клималанин) используется для терапии и профилактики вазомоторных расстройств (приливов) в климактерическом периоде. Клинические наблюдения указывают на существование «быстрого» эффекта на начинающийся прилив при сублингвальном применении Клималанина, что может быть обусловлено более быстрым нарастанием уровня
b-аланина в плазме крови при рассасывании. В настоящей работе представлены результаты сравнительного анализа фармакокинетики
b-аланина при однократном приеме внутрь и сублингвально в группе, состоящей из 12 добровольцев. Сравнение показало, что сублингвальный прием характеризовался более быстрой и более интенсивной фармакокинетикой, обеспечением более высоких действующих концентраций
b-аланина в плазме крови. Ключевые слова:
b-аланин, приливы, климакс, Клималанин.

Summary

A cross-comparative pharmacokinetic study of Klimalanin (ingestion or sublingual intake)
Yurghel I.S, Limanova O. A., Siling T.B., Torshin I.Y., Gromov A. N., Volkov, A. Yu., Egorova E.Yu, Gromova O.A.

Beta-alanine (Klimalanin) is generally used for the treatment and prevention of vasomotor disturbances (hot flushes) in menopausal period. This paper presents the results of a comparative analysis of the beta-alanine pharmacokinetics with a single ingestion and sublingual intake in the group of 12 volunteers. The comparison showed that sublingual administration was characterized by a faster and more intense pharmacokinetics, and higher concen- trations of active beta-alanine in the blood plasma.
Key words: Beta-alanine, hot flushes, menopause, Klimalanin
Сведения об авторах
Юргель Ирина Сергеевна – аспирант каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия
Лиманова Ольга Адольфовна – доц. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия

Силинг Татьяна Борисовна – врач клинической и лабораторной практики, зав. эндокринологической лаб. ОБУЗ Ивановская областная клиническая больница
Торшин Иван Юрьевич – канд. фарм. наук, зав. лаб. системной и молекулярной биологии при ФГБУН ВЦ им. А.А.Дородницына РАН
Громов Андрей Николаевич – математик-аналитик, ФГБУН ВЦ им. А.А.Дородницына РАН

Волков Андрей Юрьевич – канд. хим. наук, ст. преподаватель каф. клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: rsmu@rsmu.ru, microbalans@rambler.ru
Егорова Евгения Юрьевна – докторант каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная меди- цинская академия

Громова Ольга Алексеевна – д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия, зам. дир. по науч. работе РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО. E-mail: unesco.gromova@gmail.com

Приливы – вегетативные расстройства периода климактерия существование «быстрого» эффекта на начинающийся
мактерия, проявлениями которых являются волна интенсивного жара, профузный пот, покраснение кожи лица и шеи. Приливы начинаются за несколько лет до наступления менопаузы и продолжаются в течение нескольких лет. Несмотря на то что этиология приливов далеко не полностью изучена, приливы связывают с падением уровней эстрогенов в перименопаузу и нарушениями функционирования терморегуляторного ядра головного мозга. Проведенные ранее систематические анализы аминокислоты b-аланина, являющегося основой препарата Клималанин для терапии приливов, наряду с результатами биофизического моделирования позволили предположить существование быстрого нейрорегуляторного механизма купирования приливов при приеме b-аланина. Воздействие препарата обусловлено взаимодействием с глициновыми, гистаминовыми и другими рецепторами, а также стабилизацией энергетического метаболизма за счет образования карнозина [1].
Препарат Клималанин (1 таблетка – 400 мг b-аланина) используется для терапии и профилактики приливов. Предварительные клинические наблюдения указывают нарастанием уровня b-аланина в плазме крови при рассасывании. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение детального фармакокинетического (ФК) анализа b-аланина и его метаболитов. Результаты такого анализа с использованием бескамерной модели представлены в настоящей работе.
Заметим, что различают бескамерные и камерные (однокамерные, двухкамерные и многокамерные) подходы к анализу фармакокинетики лекарственных средств. Преимущество бескамерного подхода – минимально возможное число допущений о механизме ФК-взаимодействий по сравнению с камерными моделями. Поэтому, когда необходимо охарактеризовать основные ФК-параметры препарата при разных способах приема (например, площадь под
кривой – AUC, клиренс (CL), период полувыведения (Т время и максимальное значение достигаемой концентрации Tmax, Cmax, объем распределения – VD и т.д.), бескамерный ФК-анализ является, как правило, предпочтительной методологией [2].
Таблица 1.
Рассчитываемые ФК-параметры (бескамерная модель)
Таблица 2.
Общая характеристика участниц исследования (n=12)

Материалы и методы

В исследовании участвовали 12 женщин в постменопаузе (возраст 48–56 лет). У всех участниц менструации прекратились за полгода-год до начала исследования. Всем обследованным был поставлен постоянный катетер на локтевую вену. В 9:00, 9:10, 9:20, 9:30, 10:00, 11:00, 12:00 были взяты образцы венозной крови объемом 10 мл исходно до приема препарата Клималанин в дозе 1200 мг (3 таблетки), а затем с 10-минутными интервалами в течение первых 30 мин, затем через 1 ч (в 10:00, т.е. через 60 мин), затем через 2 ч (в 11:00, т.е. через 120 мин), через 3 ч (в 12:00, т.е. через 180 мин). Затем в каждом образце определялись уровни b-аланина, карнозина, пантотеновой кислоты и глюкозы.

Определение концентраций b-аланина в плазме крови

Для определения b-аланина отбирали 2 мл крови в обработанные гепарином центрифужные пробирки, центрифугировали 3000 об/мин в течение 5 мин. Полученная плазма депротеинизировалась с помощью 200 мкл 30%W=V 50-сульфосалициловой кислоты, с последующим 20-кратным разведением и подщелачиванием с 0,1 М боратным буфером. Раствор доводили до рН 9,65, 1 мл экстракта дериватизировали, подвергали анализу с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентной детекцией, сравнением со стандартами от 1 до100 ммоль/л [3].

Анализ карнозина в плазме

Образцы крови центрифугировали 2000 об/мин 10 мин при 4°С. Плазму (5 мл) перемешивали с 0,36 М раствора хлорной кислоты 30 с, нагревали на кипящей водяной бане 5 мин. Пробы центрифугировали 2000 об/мин 10 мин, отфильтровывали, обрабатывали 120 мкмоль офтальальдегида 2 мин при комнатной температуре. Концентрации карнозина были определены высокоэффективной жидкостной хроматографией с помощью модифицированного метода K.Teahon и J.Rideout [4, 5]: отделение проводили с использованием 5 μм колонки Hypersil ODS. Подвижная фаза состояла из одной части метанола и трех частей ацетата натрия (0,3 М, рН 5,5) и пропускалась со скоростью 1,5 мл/мин. Температура колонки поддерживалась на уровне 30°C. Карнозин определяли с помощью детектора флуоресценции с возбуждением и испусканием на длинах волн 310 и 375 нм соответственно.

Фармакокинетический анализ

В ходе настоящего анализа был использован бескамерный метод ФК-анализа, который позволяет охарактеризовать такие ФК-параметры препарата, как AUC, CL, Т , T ,
1/2 max , VD и т.д. Параметры бескамерной модели, рассчитанные в настоящем исследовании на основании ФК-кривых (зависимостей концентрации от времени) b-аланина и его метаболитов, описаны в табл. 1. Для расчета этих параметров использовался программный пакет P.Solver [6].

Результаты

В исследовании ФК-параметров b-аланина участвовали 6 пациенток с историей приливов и 6 женщин, не имевших приливов после окончания менструаций. Общая характеристика участниц исследования представлена в табл. 2.
Несмотря на то что у всех участвовавших в исследовании пациенток менструации прекратились за полгода-год до начала исследования, пациентки с приливами характеризовались рядом отличий в клинических параметрах. Так, у пациенток
с приливами менструации закончились в более позднем возрасте (53±3 года, без приливов – 48±1 год,
p=0,038), у 5 из 6 пациенток отмечены нарушения менструальной функции (предменструальный синдром – ПМС – или нерегулярные менструации,
p=0,08). Три пациентки с приливами имели также мастопатию (p=0,09) и не более одних родов в анамнезе (0,67±0,58),
в то время как у пациенток без приливов в анамнезе одни и более роды (1,67±0,58, p=0,05).
Все пациентки входили в исследование дважды (7 и 21 февраля 2013 г.). В первый раз все женщины принимали Клималанин внутрь, а через 2 нед – сублингвально. После приема препарата у пациенток проводился 8-кратный забор крови – в 9:00, 9:10, 9:20, 9:30, 10:00, 11:00, 12:00 и 15:00. Из каждого образца выделяли плазму крови, в которой определяли уровни
b-аланина, его основного метаболита карнозина, вторичного метаболита b-аланина пантотеновой кислоты, а также уровни глюкозы и строились ФК-кривые (т.е. зависимости концентрации от времени) для каждого из исследованных веществ.
Полученные ФК-кривые пациенток при приеме Клималанина внутрь и сублингвально представлены на рис. 1.
Для каждой из ФК-кривых был проведен расчет ФК-параметров по бескамерной модели. Затем сделан анализ статистически достоверных различий в рассчитанных значениях параметров для установления ФК-различий как при разных способах приема препарата, так и для установления особенностей ФК-реакции на b-аланин у здоровых участниц
и пациенток с приливами.
 ФК-кривые пациенток при приеме Клималанина
Различия в фармакокинетике b-аланина и его метаболитов при разных способах приема препарата Клималанин (бескамерная модель)
Сравнительный анализ ФК-параметров b-аланина (бескамерная модель) при приеме внутрь и сублингвально показал достоверные отличия по каждому из ФК-параметров, рассчитанных в соответствии с бескамерной моделью (табл. 3). В целом сублингвальный прием таблеток Клималанина характеризовался более быстрой и более интенсивной фармакокинетикой. При сублингвальном приеме Cmax и Clast были достоверно выше, а T было существенно ниже (в среднем на max18±16 мин). C 319±62 мкмоль/л, а при приеме внутрь – только 210±60 мкмоль/л. Таким образом, всасывание b-аланина из ротовой полости в плазму крови проходит существенно быстрее, чем системное всасывание через желудочнокишечный тракт. AUC, MRTt и Т1/2 были существенно выше при сублингвальном приеме. AUC (параметр AUCt в табл. 1, 3) обычно используется для оценки относительной биодоступности при сравнении ряда препаратов или разных методов приема (время, доза, способ приема) одного и того же препарата. Достоверно более высокое (p=0,001) значение AUC (прием внутрь – 547±102 мкмоль/л*ч, сублингвально – 763±55 мкмоль/л*ч) обусловлено более выраженным пиком концентрации препарата в плазме крови и указывает на то, что больший процент препарата поступает в кровь именно при рассасывании таблеток. Тренды к более высоким значениям MRTt (среднее общее время молекулы препарата проводят в организме после его приема в заданной дозе; внутрь – 2,51±0,21 ч, сублингвально – 2,63±0,24 ч,
p=0,089) и T1/2, внутрь – 14±7 ч, сублингвально – 52±88 ч, p=0,098) подтверждают более высокую степень удержания препарата в плазме крови при рассасывании.
В ходе анализа данных, собранных в настоящем исследовании, было установлено, что сублингвальный прием Клималанина характеризуется более низкими значения CL и VD. CL препарата определяется как объем крови, из которого весь препарат удаляется за единицу времени и составил CL=9,33±5,46 л/ч при приеме внутрь и CL=7,39±5,80 л/ч при приеме сублингвально (p=0,065). Более низкие значения CL при приеме сублингвально свидетельствуют о гораздо меньшей степени «рассеивания» препарата при приеме сублингвально, чем при приеме внутрь.
VD также известен как кажущийся объем распределения и вычисляется для оценки распределения препарата между плазмой и другими тканями после перорального или парентерального введения. VD – это некоторый «фармакологический», или теоретический, объем воды, в котором лекарство должно быть растворено (при условии равномерного распределения), чтобы обеспечить такой же диапазон концентраций, как и наблюдаемый при измерении ФК- кривой. Достоверно большее значение VD при приеме внутрь (VD=141±21 л) по сравнению с сублингвальным (VD=88±17 л,
p=0,004) показывает, что препарат более разбавлен, т.е. в большей степени распределен по другим тканям, а не в плазме крови. Поэтому сублингвальный прием Клималанина обеспечивает более высокие действующие концентрации b-аланина в плазме крови по сравнению с приемом внутрь.
Уникальность настоящего ФК-исследования в том, что помимо исследования уровней b-аланина были также изучены динамика концентраций основных метаболитов b- аланина (карнозина и пантотеновой кислоты), а также уровней глюкозы в плазме крови при приеме внутрь и сублингвально к. Анализ динамики концентраций метаболитов b-аланина дает возможность независимо подтвердить выводы, сделанные на основе ФК-анализа концентраций b-аланина, и наряду с уровнями глюкозы отчасти отражает состояние энергетического баланса организма при приеме препарата. Совместный анализ данных по динамике концентраций b-аланина и его метаболитов также позволяет оценить фармакодинамические особенности препарата, но подобного рода анализ выходит за рамки настоящей статьи. В данной работе для анализа достоверности различий в динамике концентраций метаболитов b-аланина, карнозина и пантотеновой кислоты при приеме Клималанина внутрь и сублингвально была использована та же методология сравнительного анализа
Сравнительный анализ ФК-параметров b-аланина (бескамерная модель) при приеме внутрь и сублингвально
Сравнительный анализ ФК-параметров карнозина (бескамерная модель) при приеме b-аланина внутрь/сублингвально
значений ФК-параметров, рассчитанных для индивидуальных ФК-кривых, что и для b-аланина в рамках бескамерной ФК-модели.
Несмотря на то что карнозин не вводится в организм, а образуется из вводимого в организм b-аланина, использование бескамерной модели для анализа все же позволило установить существенные различия в эффективности приема Клималанина внутрь и сублингвально. Рассчитанные значения ФК-параметров для карнозина указывают на то, что сублингвальный прием b-аланина приводит к достоверно более высоким уровням карнозина в плазме крови (табл. 4, рис. 2).
Так, при приеме b-аланина сублингвально отмечается более Сmax карнозина – 56±23 мг/л, чем при приеме внутрь (34±17 мг/л, p=0,0309). При этом Tmax карнозина в плазме крови отмечается гораздо раньше при приеме
сублингвально (36±36 мин), чем при приеме внутрь (1,50±0,77 ч, p=0,0256). Более низкие значения MRTt и Lz, по всей видимости, соответствуют более эффективному накоплению карнозина в клетках.
С использованием бескамерного ФК- анализа не было установлено достоверных различий в ФК-показателях образующейся из b-аланина пантотеновой кислоты (витамин В5) при сравнении данных по приему Клималанина внутрь и сублингвально. Последнее обусловлено, вероятно, значительным разбросом абсолютных значений уровней пантотеновой кислоты между индивидуальными пациентами (рис. 3). Достоверные различия в динамике пантотеновой кислоты потенциально могут быть установлены с использованием нестандартных, более сложных ФК и фармакодинамических моделей.
Следует отметить, что измерения уровней глюкозы в плазме крови после приема b-аланина позволили установить интересный факт: сублингвальный прием Клималанина способствовал снижению уровней глюкозы в плазме крови в конце наблюдений (т.е. через 6 ч после приема Клималанина). Так, на момент окончания наблюдения (15:00) уровни глюкозы составили 6,58±1,59 ммоль/л при приеме внутрь и 5,90±1,08 ммоль/л (p=0,0562) при сублингвальном приеме при норме 4,1 – 5,9 ммоль/л для возраста 14–60 лет. При этом тренд к более низким уровням глюкозы наблюдается уже через 30 мин после приема Клималанина (прием внутрь – 5,82±1,43 ммоль/л, 4,88±0,59 ммоль/л, p=0,083). Более низкие уровни глюкозы натощак соответствуют более сбалансированному энергетическому метаболизму [1].

Заключение

В настоящей работе представлены результаты комплексного анализа фармакокинетики b-аланина, в ходе которого измерялись не только уровни b-аланина, но и его основных метаболитов – карнозина и пантотеновой кислоты. Сравнительный анализ ФК-параметров b-аланина по так называемой бескамерной ФК-модели при приеме внутрь и сублингвально достоверно показал, что прием таблеток Клималанина сублингвально характеризуется более быстрым и более интенсивным накоплением b- аланина и его главного метаболита карнозина в плазме крови. Прием Клималанина сублингвально также способствует снижению уровней глюкозы в плазме крови. Таким образом, сублингвальный прием Клималанина может более эффективно стабилизировать энергетический метаболизм (за счет накопления карнозина в клетках и снижения уровня глюкозы) и тем самым способствовать большему снижению риска сосудистых пароксизмов (приливов), чем просто при приеме внутрь.
Концентрация карнозина при приеме Клималанина
Концентрации пантотеновой кислоты при приеме Клималанина
Результаты настоящего исследования также указывают на перспективные направления дальнейших исследований фармакокинетики и фармакодинамики препаратов на основе b-аланина.

  1. Существенный интерес представляет проведение ФК- анализа b-аланина и его метаболитов с использованием камерных (компартментных) моделей. Такого рода анализ позволит не только получить более полное представление о механизмах накопления b-аланина в организме, но и аргументированно показать, что всасывание b-аланина из ротовой полости непосредственно в плазму крови гораздо ближе, чем это принято считать, к внутривенному введению препаратов по сравнению с системным всасыванием через желудочнокишечный тракт.
  2. Использование компартментных моделей может позволить установить достоверные различия в уровнях пантотеновой кислоты, которые не были найдены с использованием бескамерной модели фармакокинетики вследствие существенного разброса уровней пантотеновой кислоты между индивидуальными пациентами.
  3. Совместный анализ данных по динамике концентраций b-аланина и его метаболитов с использованием нестандартных ФК и фармакодинамических моделей позволит оценить фармакодинамические особенности препарата.
  4. Представляет интерес проведение отдельного анализа по установлению различий в фармакокинетике b-аланина у пациенток с приливами и здоровых пациенток. В частности, особый интерес представляет сравнение особенностей ФК b-аланина у здоровых женщин и пациенток с приливами при двух формах приема препарата Клималанин (внутрь и сублингвально).
Литература
1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия
b-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция. Гинекология. 2010; 12 (2): 1–12.
2. Gabrielsson J, Weiner D. Non-compartmental analysis. Methods Mol Biol 2012; 929: 377–89.
3. Harris RC, Tallon MJ, Dunnett M et al. The absorption of orally supplied b- alanine and its effect on muscle carnosine synthesis in human vastus lateralis. Amino Acids 2006; 30: 279–89.
4. Teahon K, Rideout J. A sensitive and specific high performance liquid chromatographic assay for imidazole dipeptides and 3-methylhistidine in human muscle biopsies, serum and urine. Biomed Chromatogr 1992; 6: 16–22.
5. Park YJ, Volpe SL, Decker EA. Quantitation of Carnosine in Humans Plasma after Dietary Consumption of Beef. J Agric Food Chem 2005; 53: 4736–9.
6. Zhang Y, Huo M, Zhou J et al. An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed 2010; 99 (3): 306–14.
Мы используем файлы cookie.
Они помогают улучшить ваше взаимодействие с сайтом.
OK
Close
Мы используем файлы cookie.
Они помогают улучшить ваше взаимодействие с сайтом.
OK
Close
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ.
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ.